Osseointegration von Implantaten bei der Einnahme unterschiedlicher Medikamente

Die dentale Implantologie hat sich in den letzten Jahrzehnten als Behandlungsmethode in vielen Indikationen in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde bewährt. Das dentale Implantat hat das Ziel, die fehlende Lücke oder gesamte Kieferabschnitte funktionell und ästhetisch mit einer prothetischen Endversorgung wiederherzustellen. Ein Vorteil von dentalen Implantaten ist zusätzlich die direkte Übertragung der Kaufkräfte auf das Implantat und den periimplantären Knochen, wodurch es zu einer funktionellen Belastung des umliegenden Knochengewebes kommt und somit einer Knochenresorption entgegengewirkt wird. Der Begriff „Osseointegration“ wurde in den 70er Jahren durch den schwedischen Wissenschaftler Per-Ingvar Brånemark geprägt. Er definierte den funktionellen und strukturellen Verbund zwischen Kieferknochen und Implantat als Osseointegration [1].

Die Osseointegration von Implantaten hängt von vielen unterschiedlichen Faktoren ab. Während der Behandlung hat das chirurgische Vorgehen, das gewählte Implantat selbst, das Belastungsprotokoll sowie eventuell lokale augmentative Verfahren Einfluss auf den Erfolg und somit auf die Osseointegration. Des Weiteren spielen Faktoren wie die Knochenqualität eine wichtige Rolle. Nicht zuletzt sind die sogenannten systemischen Faktoren, wie das Alter des Patienten, systemische Erkrankungen, lokale Erkrankungen und Lebensgewohnheitsfaktoren, wie zum Beispiel das Rauchen, ein schwer einschätzbares sowie häufig individuelles Risiko. Hinzu kommen sehr oft seitens der Patienten eingenommene Medikamente, von denen wir Wechselwirkungen untereinander kennen, aber deren Beeinflussung des Knochenstoffwechsels bisher nur ansatzweise wissenschaftlich untersucht sind.

Straumann

Das gängige Konzept der Osseointegration geht davon aus, dass es bei ungestörter Knochenphysiologie innerhalb von 6 bis 8 Wochen zu einer Umwandlung der Primärstabilität zur Sekundärstabilität kommt. Mit der beginnenden Osseointegration der lokalen Knochenstruktur an das Implantat steigt die Sekundärstabilität an und die Primärstabilität des Implantates sinkt durch osteoklastären Knochenabbau immer weiter ab. Je nach gewähltem Implantattyp bzw. je nach Implantatoberfläche erfolgt diese Umwandlung schneller oder langsamer (Abb. 1).

Wenn ein Patient nun unterschiedlichste Medikamente nimmt, so ist es schwierig die einzelnen Wechselwirkungen untereinander zu kennen oder einzuschätzen. So zeigen neuere Studien, dass Medikamente wie Antihypertensiva, Protonenpumpenhemmer und Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ebenfalls einen Einfluss auf die Osseointegration von Implantaten bzw. deren Langzeitprognose haben könnten. Der folgende Artikel beschreibt die aktuelle Studienlage zu diesen Medikamenten und gibt eine praxisnahe Einschätzung zum Umgang mit diesen Medikamenten.

Antihypertensiva

Blutdrucksenkende Medikamente, sogenannte Antihypertensiva, sind aufgrund ihrer Verschreibungshäufigkeit epidemiologisch bedeutsam. Nach Angaben des Robert Koch Institutes ist in Deutschland jeder dritte Erwachsene von der Krankheit arterielle Hypertonie betroffen. Das sind ca. 20 Millionen Erwachsene in der Altersgruppe der 18- bis 79-Jährigen. Mit einem Blick auf die Altersgruppe der 70- bis 79-Jährigen haben drei von vier Erwachsenen eine Hypertonie [2]. Aus diesem Grund kann der Zahnarzt in seiner Praxis von mehreren Patienten täglich ausgehen, die ein oder mehrere Medikamente aus der Gruppe der Antihypertensiva regelmäßig einnehmen.

Der folgende Text wurde aus dem aktuellen MKG-Update teilweise modifiziert übernommen [3]:

Die häufigsten Medikamentenvertreter der Antihypertensiva sind:

• Beta-Blocker (Adrenolytika)
• Thiazide – Diuretika
• ACE-Hemmer (Angiotensin-converting-Enzyme-Inhibitoren) und ARBs (Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker).

Schon seit längerem wird eine positive Interaktion der Antihypertensiva auf den Knochenstoffwechsel angenommen [4,5]. In Folge dessen zeigen Studien positive Reduktion der Knochenfrakturrate bei Osteoporose-Patienten. Hierbei bewirkt sogar schon die alleinige Einnahme eines Präparates aus den o.g. Medikamentengruppen eine Verbesserung der Frakturrate [6].

Dieser Tatsache liegen drei unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde:

1. Beta-Blocker hemmen den osteoklastären Knochenabbau durch Blockade des zellulären ß-2 adrenergen Rezeptors in den Osteoklasten [7].
2. Thiazide erhöhen die renale Calcium-Absorption im distalen Tubulus der Niere und begünstigen so den Knochenstoffwechsel [8].
3. ACE-Hemmer und ARBs blockieren das Renin-Angiotensin-System und führen so zu einer positiven Knochenbilanz [9].

Zahnärztlich relevante Studien

Es existiert eine vielsagende retrospektive Kohortenstudie zu exakt dem Sachverhalt der Osseointegration von dentalen Implantaten in Verbindung mit der Einnahme von Antihypertensiva. In dieser Studie wurden n = 728 Patienten (n = 1.499 Implantate) analysiert. Von den 728 Patienten wurden n = 142 Patienten (n = 327 Implantate) mit Antihypertensiva (Beta-Blocker, Thiazide, ACE-Hemmer, ARBs) behandelt und mit der Kontrollgruppe n = 586 Patienten (n = 1.172 Implantate) ohne Medikation verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikant niedrigere Implantatverlustrate für die Patienten mit antihypertensiver Therapie (0,6 %) gegenüber der Kontrollgruppe (4,1 %; p = 0,01; CI: 0,12 (0,03-0,49)). Somit folgern die Autoren, dass Antihypertensiva wegen des positiven Einflusses auf das Knochenremodelling mit einem erhöhten Implantatüberleben assoziiert sein können. Der Effekt ist kein Epiphänomen der Grunderkrankung „arterielle Hypertonie“, wie in der Gegenüberstellung therapierte versus nicht-therapierte Hypertoniker nachweisbar ist, da Patienten mit Hypertonie ohne Medikation keinen positiven Prognoseeffekt auf ihre Implantate zeigten [10].

Die Fallzahl der zitierten Studie ist groß, aber leider ist bislang nur eine Studie zu dieser Thematik publiziert. Jedoch kann jetzt schon festgehalten werden, dass Antihypertensiva definitiv keinen negativen Einfluss auf die Implantatüberlebensrate haben, sondern eher förderlich sein können.

Protonenpumpenhemmer (PPI)

Eine weitere Medikamentengruppe, die epidemiologisch immer mehr in den Vordergrund rückt, sind die Protonenpumpenhemmer (PPI). Diese werden weltweit großzügig bei Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarm-Ulcera und Sodbrennen bzw. Reflux-Krankheit verordnet oder ohne Verordnung auf Eigeninitiative der Patienten eingenommen. Denn viele PPIs sind in den Apotheken als rezeptfreie Medikamente erhältlich. Seit der Einführung der PPIs in den 80er Jahren zählen diese zu den weltweit am häufigsten verordneten und eingenommenen Medikamenten [11,12]

Als zahnärztlich relevante Nebenwirkung ist jedoch schon seit über 10 Jahren bekannt, dass PPIs mit einem relevant erhöhten Frakturrisiko bei Osteoporose-Patienten einhergehen [13,14].

Es existieren zwei verschiede Annahmen, auf welche Weise PPIs den Kalziumstoffwechsel der Patienten negativ beeinflussen. Eine Ursache hierfür ist die Tatsache, dass unter Säuresekretion des Magens die Kalzium-Resorption im Duodenum erleichtert wird. Die Hemmung der Säureproduktion geht deshalb unabdingbar mit einer Minderung der Kalzium- Aufnahme und damit einer Minderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density; BMD) einher [15]. Des Weiteren bewirken PPIs durch die Minderung der Säureproduktion eine Hypergastrinämie (erhöhter Gastrin-Serumspiegel). In Studien konnte die Folge, ein sogenannter Hyperparathyreoidismus nachgewiesen werden, der wiederum die Demineralisation des Knochens begünstigt [16].

Zahnärztlich relevante Studien

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden n = 799 Patienten (n = 1.773 Implantate) analysiert. Es standen von den Patienten insgesamt n = 58 Patienten (n = 133 Implantate) unter PPI-Therapie und wurden mit der Kontrollgruppe von n = 741 Patienten (n = 1.640 Implantate) ohne Medikation verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Implantatverlustrate bei Patienten unter PPI-Therapie bei 6,8 % und in der Kontrollgruppe bei 3,2 % lag. Dies stellt nach Multilevel-Analyse einen signifikanten Unterschied dar (p = 0,03). Auch Raucher zeigten ein statistisch signifikant höheres Risiko für einen Implantatverlust (p = 0,001) [17].

In einer weiteren retrospektiven Kohortenstudie wurden n = 999 Patienten (n = 3.559 Implantate) analysiert. Hier wurden n = 67 Patienten (n = 250 Implantate) mit PPI-Therapie mit der Kontrollgruppe mit n = 932 Patienten (n = 3.309 Implantate) ohne Medikation verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Implantatverlustrate bei Patienten unter PPI-Therapie bei 12,0 % (30/250) und in der Kontrollgruppe bei 4,5 % (148/3.309) lag, was einen statistisch signifikanten negativen Effekt auf die Überlebensrate (HR 2,811; 95 % CI: 1,139 – 6,937; p = 0,025) darstellt. Bruxismus, Rauchen, Implantatlänge, prophylaktische Antibiose und Implantatlokalisation zeigten ebenfalls signifikante Effekte auf die Überlebensrate [18].

Diese zwei Studien verweisen eindrucksvoll auf einen negativen Effekt von Protonenpumpenhemmern auf die Implantatüberlebensrate. Mit einem Blick in die zahnärztliche Praxis ist es häufig der Fall, dass Patienten ohne Kenntnis des Zahnarztes sich selbst PPIs verordnen. Dieses mit der Begründung, dass aufgrund des zahnärztlich operativen Eingriffes und der notwendig verschriebenen Medikamente (Antibiotika, Analgetika) eventuellen „Magenproblemen“ vorgebeugt werden soll. Diese Thematik sollte mit den Patienten im Vorfeld der Implantation besprochen werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind seit etwa 20 Jahren in Deutschland in der Anwendung und kommen vor allem bei depressiven Störungen zur Anwendung. Die Anzahl der verordneten Verschreibungen von SSRI hat in den vergangenen Jahren stetig zugenommen, was vor allem in den Vorteilen (z. B. Nebenwirkungsprofil wie Xerostomie u.ä.) der SSRI gegenüber älteren trizyklischen Antidepressiva begründet liegt. Zu den SSRI der zweiten Generation zählen Citalopram und Sertralin.

Der Wirkungsmechanismus aller Antidepressiva, aber insbesondere der SSRI, wird dadurch charakterisiert, dass sich eine erfolgreiche Therapie erst Wochen nach deren Beginn einstellt. Die Ursache dieses Phänomens liegt darin begründet, dass sich Serotoninrezeptoren nicht nur an der postsynaptischen sondern auch an der präsynaptischen Membran befinden. Die antidepressive Wirkung wird über eine Aktivierung von Serotoninrezeptoren induziert, die an der postsynaptischen Membran lokalisiert sind. Die an der präsynaptischen Membran befindlichen Serotoninrezeptoren üben eine Kontrollfunktion bezüglich der Freisetzung von Serotonin aus der Präsynapse aus. Deren Aktivierung resultiert in einer reduzierten Freisetzung von Serotonin aus der Präsynapse, bei längerer Aktivierung sowohl in einer verminderten Serotoninsynthese in der Präsynapse als auch in einer verminderten Zahl von Serotoninrezeptoren an der postsynaptischen Membran.

SSRI bewirken eine längere, unphysiologisch starke Konzentrationszunahme von Serotonin im synaptischen Spalt. Da normalerweise eine schnelle Wiederaufnahme von Serotonin aus der Synapse nur die Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren zulässt, bewirkt eine Überflutung der Synapse mit Serotonin – durch die Hemmung der Wiederaufnahme – eine Aktivierung auch der präsynaptischen Serotoninrezeptoren. Es dauert bis zu mehreren Wochen, bis sich die Neurotransmission auf diese unphysiologischen, SSRI-bedingten Umstände einstellen kann. Während dieses Adaptationsprozesses wird eine langsame Zunahme der postsynaptischen Serotoninrezeptoraktivitäten beobachtet – und in der Folge eine antidepressive Wirkung. Von Nachteil ist, dass der Organismus mit der langfristigen SSRI-Therapie auch gegenüber allen Nebenwirkungen verlängert ausgesetzt ist. An anderen Monoamintransportern wirken SSRI nicht oder nur schwach. Darin unterscheiden sie sich von den älteren trizyklischen Antidepressiva und werden deshalb als selektiv bezeichnet.

Bereits seit 10 Jahren ist der negative Einfluss der SSRI auf die Knochenmineraldichte (bone mineral density; BMD) bekannt. In einer prospektiven Kohortenanalyse unter SSRI Medikation konnte eine signifikante Minderung der Knochenmineraldichte festgestellt werden. Ähnliche Effekte der Minderung waren bei anderen Antidepressiva nicht nachweisbar. Die negative Wirkung der SSRI auf die BMD war vergleichbar der einer Cortison-Langzeittherapie [19].

Zahnärztlich relevante Studien

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden n = 300 Patienten (n = 931 Implantate) analysiert. Es wurden n = 18 Patienten (n = 48 Implantate) die unter SSRI-Therapie standen mit n = 282 Patienten (n = 883 Implantate) ohne Medikation als Kontrollgruppe verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Implantatverlustrate bei Patienten unter SSRI-Therapie bei 12,5 % und in der Kontrollgruppe bei 3,3 % lag. Jedoch zeigten weder die Multivariate-Analyse (p = 0,53) noch ein Multilevelmodell (p = 0,125) einen signifikanten Zusammenhang zwischen SSRI-Einnahme und Implantatverlust [20].

Aufgrund der niedrigen Fallzahl in der SSRI-Gruppe und dem retrospektiven Studienmodell sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Ein aussagekräftiges Ergebnis sollte daraus nicht hergeleitet werden.

Fazit

Aufgrund der wachsenden Vielzahl von eingenommenen Medikamenten der Patienten in der zahnärztlichen Praxis ist die Interaktion von diesen mit einer oralchirurgischen Maßnahme schwer zu überschauen. Mit einem Blick auf die aktuelle Studienlage zeigt sich, dass die Einnahme von Antihypertensiva wahrscheinlich zur niedrigeren Implantatverlustrate führt. Protonenpumpenhemmer wiederum haben möglicherweise einen negativen Einfluss auf die Implantatüberlebensrate. Zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kann zurzeit kein belastbares (Zwischen-) Fazit gezogen werden. Weitere Studien werden benötigt, um eine bessere Vorhersage für den Patienten und das Erfolgsrisiko einer Implantation machen zu können.

Näheres zu den Autoren des Fachbeitrages: Dr. Tim F. Wolff, Dr. Peter Schulz, Prof. Dr. Dr. Knut A. Grötz

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