Relevanz von Polymorphismen für die Ätiopathogenese der Parodontitis und die Beratung von Parodontitispatienten

Nach dem heutigen Verständnis wird die parodontale Inflammation durch im Biofilm organisierte Mikroorganismen initiiert, die Entzündungsantwort aber durch Wirtsfaktoren und Umwelteinflüsse in ihrem Ausmaß und ihrer Dauer moduliert. Beobachtungen in der praktischen, klinischen Tätigkeit zeigen regelmäßig, dass Patienten mit einer ungenügenden Mundhygiene und Plaquekontrolle nicht zwingend eine rapid fortschreitende parodontale Gewebezerstörung erfahren, die wiederum bei anderen Personen trotz geringer Biofilmmenge auftreten kann und therapeutisch nur schwierig zu kontrollieren ist. Diese Wahrnehmungen werden durch Daten aus longitudinalen Studien unterstützt: So fanden sich in den wegweisenden Untersuchungen an Teearbeitern aus Sri-Lanka, bei denen keine Form von Mundhygiene etabliert war, über einen Zeitraum von bis zu 15 Jahren bei 11 % der Probanden lediglich eine gingivale Entzündung, 81 % wiesen eine mäßig fortschreitende Parodontitis auf und nur 8% zeigten einen hohe Parodontitisprogression [3,4].

Ähnlich lange bekannt ist die Tatsache, dass Patienten unterschiedlich auf parodontale Therapien ansprechen und dass sich ein großer Teil der Zahnverluste über Beobachtungszeiträume von mehr als 20 Jahren in einer kleinen, etwa 10 % des Patientenkollektivs ausmachenden Gruppe finden lässt, die treffend als „extreme downhill patients“ charakterisiert wurden [5].

Unterschiedliche Anfälligkeit für parodontale Zerstörung lassen eine genetische Komponente in der Pathogenese vermuten. Dass Polymorphismen1 die Ausprägung der entzündlichen Reaktion beeinflussen können, wird in der Parodontologie schon seit längerem beobachtet und mit der Weiterentwicklung der Analysemethoden intensiv untersucht [6]. Daraus entwickelte sich die Frage nach der Heritabilität2 [7], dem Ausmaß der Genetik am Risiko, an einer Parodontitis zu erkranken.

In einem systematischen Review aus dem Jahr 2019 wird geschätzt, dass bis zu einem Drittel der Varianz in der Pathogenese der Parodontitis auf erbliche Faktoren zurückgeführt werden kann. Die Heritabilität wird in Patientengruppen mit jüngeren Individuen und schwereren Verlaufsformen höher veranschlagt [8]. Bei der Betrachtung möglicher genetischer Ursachen für die Entwicklung einer Parodontitis ist zu unterscheiden, ob ein einzelner Gendefekt als Auslöser identifiziert werden kann oder eine Kombination von Polymorphismen ausschlaggebend ist.

Klassisches Beispiel für den ersten Fall ist das Papillon-Lefèvre-Syndrom, das neben Hyperkeratosen an den Extremitäten (besonders Handinnenflächen, Fußsohlen und Knien) durch eine rasch fortschreitende Parodontitis gekennzeichnet ist, die zum frühen Verlust von Milch- und bleibenden Zähnen führen kann. Es handelt sich um eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Mutation, die zum Funktionsverlust des Cathepsin-C-Gens auf Chromosom 11q14.1-q14.3 führt. In schwarzafrikanischen Populationen wird eine autosomal-dominante Weitergabe der Mutation vermutet [9,10].

Cathepsin-C wird besonders von Epithelzellen und Immunzellen wie Leukozyten und Makrophagen gebildet und ist dort ein Schlüsselenzym u.a. für die Aktivierung von Proteasen. Bei Veränderungen dieses Metabolismus resultiert eine in Bezug auf Chemotaxis, Phagozytose und das Abtöten von Mikroorganismen eingeschränkte Funktion der neutrophilen Granulozyten [11,12].

In den meisten Fällen wird sich die Parodontitis als multifaktoriell bedingte Erkrankung nicht mit einem einzelnen Gendefekt erklären lassen. Da unterschiedliche biologische Mechanismen die Ätiopathogenese beeinflussen, geht man derzeit von Variationen bei etwa 20 Genen aus, die das relative Risiko für den Krankheitsbeginn oder eine raschere Progression erhöhen können [13]. Die Assoziationen können zwischen verschiedenen Populationen und Verlaufsformen der Erkrankung variieren.

Alle Varianten eines Gens wirken sich durch eine erhöhte oder erniedrigte Biosynthese des codierten Proteins aus. So können Einzelnukleotid-Polymorphismen (Single Nucleotide Polymorphisms, kurz SNP´s) phänotypischen Varianten bezüglich der Synthese von Proteinen, die den Ablauf und die Intensität der inflammatorischen Reaktion regulieren, zugeordnet werden [14]. Dazu zählen Zytokine, Chemokine, Rezeptorproteine und metabolische Regulatorproteine, auf die im Folgenden eingegangen wird.

Zur Identifikation und Verifikation von SNP’s als Risikofaktoren in der Ätiopathogenese sind grundsätzlich zwei methodische Ansätze zu unterscheiden: Entweder wird die Hypothese, dass ein SNP als möglicher Risikofaktor einzustufen ist, durch Familien- oder Fall-Kontrollstudien überprüft. Die untersuchten SNP’s werden daher auch als Kandidatengene bezeichnet. Durch das angewandte Signifikanzniveau ist eine Verzerrung der Ergebnisse möglich [15].

Nachdem das menschliche Genom entschlüsselt werden konnte, sind genomweite Assoziationsstudien (GWAS`s) möglich. Diese Studien können Millionen von Einzelnucleotid-Polymorphismen identifizieren, die über das ganze menschliche Genom verteilt sind.

Diese Studienmethode wird als hypothesenfrei bezeichnet, da hier eine Fallgruppe mit einer Erkrankung und einem bestimmten Phänotyp mit einer Kontrollgruppe ohne Erkrankung verglichen und sekundär das Auftreten von auffälligen SNP’s zwischen den Gruppen registriert wird. Diese Studien werden durchgeführt, um festzustellen, ob eine Assoziation zwischen einem gemeinsamen Haplotyp und einer Krankheit besteht [15]. Das Signifikanzniveau wird häufig bei p<5 x 10?8? festgelegt [16].

Studien zu Kandidatengenen

Toll-like-Rezeptoren (TLR) gehören zu den transmembranösen Proteinen, die von einer Reihe immunkompetenter Zellen exprimiert werden. Sie dienen der spezifischen Erkennung und Bindung von Pathogen assoziierten molekularen Patterns (PAMP) auf Bakterien, Viren und Pilzen und lösen eine Signalisierungskaskade aus, die letztlich zur Sekretion von NF-?B führt. TLR-4 ist ein Rezeptor für bakterielle Lipopolysaccharide, u.a. von Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis und Veillonella parvula und auf dem Chromosom 9q32-q33 lokalisiert.

Für dieses Gen wurden zwei missense-Mutationen3 gefunden, die zu strukturellen Änderungen am Rezeptor führen. Für den Polymorphismus Asp299Gly wurde in einer Meta-Analyse, basierend auf an Europäern durchgeführten Studien, eine Assoziation zur Empfänglichkeit für eine chronische Parodontitis4 gefunden [17]. Bei Asiaten ist dieser SNP nicht nachzuweisen, hingegen eine mit rs7873784 bezeichnete Variante, die ebenfalls ein erhöhtes Risiko für chronische Parodontitis zur Folge hat [18].

In der Regulation der Entzündungsreaktion und des parodontalen Gewebeabbaus spielen Interleukine eine bedeutsame Rolle. Interleukin-1 (IL-1) ist ein pro-inflammatorisches Zytokin, das von Epithel- und Endothelzellen, dendritischen Zellen, B-Zellen und Makrophagen gebildet wird. Für dieses Zytokin werden schon länger genetische Varianten als Einflussfaktoren für die Parodontitisprogression diskutiert [6] und in zahlreichen Studien überprüft.

In der Vergangenheit wurden speziell Interleukin-1-Polymorphismen als prognostische Faktoren auch in die klinische Entscheidungsfindung einbezogen, beispielsweise in der häufig genutzten parodontalen Risikobeurteilung nach dem Berner Konzept [19]. Auf der Grundlage der weiter gewachsenen Evidenz fallen die Schlussfolgerungen nunmehr differenzierter aus. Wie auch bei anderen Polymorphismen sind deutliche Unterschiede zwischen europäischen, asiatischen und afrikanischen Populationen zu registrieren. In Untersuchungen an europäischen Probanden fanden sich SNP’s, die mit einer chronischen Parodontitis assoziiert sind [20,21].

Zusammenhänge mit aggressiven Verlaufsformen sind bei Europäern nicht zu beweisen [22-24]. Für das ebenfalls pro-inflammatorische IL-6 ist die Datenlage uneinheitlich. Als Ergebnis einer Meta-Analyse zeigte sich für den SNP IL-6 -572 G/C eine Assoziation zur chronischen Parodontitis bei Europäern [25].

Interleukin-8 (IL-8) ist in die Rekrutierung und Aktivierung der neutrophilen Granulozyten und damit in die Pathogenese parodontaler Inflammationen involviert. Zusammenhänge zwischen Polymorphismen des für IL-8 codierenden Gens auf Chromosom4q13-4q21 und chronischen Formen der Parodontitis sind unklar [26] und für aggressive Verlaufsformen nicht nachweisbar [27]. Interleukin-10 (IL-10) wird von Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet.

Es hat u.a. durch die Hemmung der Synthese von Tumornekrosefaktor und Interleukin-1 eine anti-inflammatorische Wirkung. Eine verminderte Synthese von IL-10 kann zu einer erhöhten Knochenresorption führen [28]. Beim rs1800872 Polymorphismus existieren zwei unterschiedliche Allele, die entweder zu einer Steigerung oder Senkung des Parodontitisrisikos führen können [29].

Beim Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-?) handelt es sich um ein weiteres, für die Pathogenese der Parodontitis bedeutsames pro-inflammatorisches Zytokin, das besonders von Monozyten und Makrophagen produziert wird und durch einen Abschnitt auf dem Chromosom 6 codiert wird. SNP’s, die die Promotorregion des Genes betreffenden, können mit chronischen und aggressiven Formen der Parodontitis assoziiert werden [30,31].

Vitamin-D spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Calcium-Spiegels und damit für die Knochenentwicklung und -erhaltung und hat darüber hinaus antibakterielle und antiinflammatorische Eigenschaften [32]. Um die hormonellen Wirkungen der aktiven Form des Vitamin D, dem 1,25(OH)2-Vitamin D3, in den Zielgeweben ausüben zu können, ist der Vitamin-D-Rezeptor notwendig.

Ein Vitamin-D-Mangel ist mit parodontalen Erkrankungen assoziiert [33]. Polymorphismen im Bereich des Vitamin-D-Rezeptor-Genes konnten in asiatischen Populationen als Risikofaktor für aggressive Parodontitiden identifiziert werden [34].

Die Funktion der polymorphkernigen Granulozyten wird durch die auf Leukozyten vorhandenen Rezeptoren für Immunglobulin-Fc-? (IgG) beeinflusst [35]. Polymorphismen in der Codierung für diese Rezeptoren zeigten sich bei unterchiedlichen Populationen als mögliche parodontale Risikofaktoren [36].

Matrix-Metalloproteinasen (MMP) sind besonders in ihrer Eigenschaft als Kollagenasen am entzündungsbedingten parodontalen Gewebeabbau beteiligt [37]. SNP’s im Promotorgen der MMP-1 können das Risiko für eine chronische Parodontitis erhöhen [38]. Hingegen konnten in Meta-Analysen keine Assoziationen zwischen SNP’s, die die Proteine MMP-2, MMP-3 und MMP-8 betreffen, und einer erhöhten Anfälligkeit für Parodontitiden bestätigt werden [21].

ANRIL ist eine lange, nicht codierende Antisense-RNA (lncRNA) (CDKN2BAS) auf Chromosom 9p21.3 und wird unter anderem mit der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Für den SNP rs1333048 konnte eine Assoziation mit generalisierter und lokalisierter aggressiver Parodontitis bestätigt werden [39,40].

Es wird angenommen, dass eine parodontale Inflammation eine Abnahme der mikrobiellen Diversität zur Folge hat, die ihrerseits das Substratangebot für gramnegative Spezies vergrößert und den dysbiotischen Zustand und die daraus resultierende Wirtsreaktion verstärkt [41]. Durch genetisch bedingte Variationen, die die Erkennung von Mikroorganismen und die Aktivierung der Entzündungsantwort beeinflussen, könnte das Wachstum einzelner, auch potentiell parodontopathogener Bakterien im Ökosystem des Sulkus oder der parodontalen Tasche gefördert werden.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)

In genomweiten Assoziationsstudien werden in der Regel Populationen mit einem bestimmten Phänotyp, hier der zu untersuchenden Erkrankung, mit gesunden Kontrollgruppen verglichen. Da bis zur Einführung der aktuell gültigen Klassifikation der Parodontalerkrankungen in 2018 die chronische und aggressive Parodontitis als verschiedene Krankheitsentitäten verstanden wurden, wurden diese auch in zahlreichen GWAS getrennt betrachtet und entsprechende Einschlusskriterien für die Fallgruppen formuliert.

Diese Unterscheidung wurde in der aktuellen Klassifikation nicht aufrechterhalten, da sich die zuvor postulierten Differenzierungskriterien bezüglich spezifischer epidemiologischer, mikrobiologischer, immunologischer und genetischer Merkmale als nicht ausreichend trennscharf erwiesen hatten [42]. Zur besseren Übersicht folgt die Darstellung der detaillierten Studienergebnisse der alten Einteilung.

Für Phänotypen, die den Definitionen der chronischen Parodontitis entsprachen, ließen sich in genomweiten Assoziationsstudien keine Polymorphismen identifizieren, die ein ausreichendes Signifikanzniveau erreichen. Allerdings fallen bei Probanden mit schweren Parodontitiden eine Reihe von Genloci auf, bei denen Assoziationen vermutet werden könnten.

In einer GWAS mit 1.020 weißen Teilnehmern wurde nach einer Verbindung zwischen SNP`s, typischen parodontopathogenen Mikroorganismen und dem Schweregrad der Parodontitis gesucht. Dazu wurden die Bakterien des orangenen und roten Komplexes sowie Aggregatibacter actinomycetemcomitans betrachtet [43]. Die Diagnosen der Teilnehmer variierten zwischen schwerer Parodontitis (19 %), milder Parodontitis (41 %) und gesunden Verhältnissen.

Das durchschnittliche Alter der Teilnehmer betrug 63 Jahre. Es konnten keine signifikanten Verbindungen zwischen SNP`s, pathogenen Bakterienstämmen und PA ermittelt werden (Signifikanzgrenze: P=<5×10-8). Einige Genloci wurden mit Parodontitis (P=<5×10?6, VAMP3, CAMTA1, RUNX2, IL33, FBXO38, TRPS1, KCNK1 und UHRF2) und mit Keimen des roten und orangenen Komplexes assoziiert.

In einer weiteren Studie der gleichen Arbeitsgruppe wurden 4.504 europäische Amerikaner mit einem durchschnittlichen Alter von 62 Jahren untersucht. Insgesamt 43 % (n=1.920) der Probanden hatten eine mäßige und 17 % (n=761) eine schwere chronische Parodontitis, die Kontrollgruppe umfasste 40 % (n=1.823). Es konnten wiederum keine SNP´s ermittelt werden, die die Signifikanzgrenze (P=<5×10-8) erreichten, aber einige Genloci, die mit chronischer Parodontitis in Zusammenhang gebracht werden konnten (P=<5×10?6, NPY, WNT5A, NIN für schwere und EMR1, NCR2, 10p15 für moderate Parodontitis) [44].

Shimizu et al. führte eine GWAS in einer japanischen Population aus 2.760 Erkrankten und 15.158 Kontrollen. Die Signifikanzgrenze für einzelne SNP‘s wurde verpasst.

Trotzdem konnten zwei Regionen mit PA assoziiert werden (KCNQ5 auf Chromosom 6q13 (rs=9446777, P=4.83×10?6, OR=0.82), GPR/4/-NME8 auf Chromosom 7p14.1 (rs=2392510, P=4.17×10?6, OR=0.87)). Eine Analyse konnte eine Assoziation zwischen GPR/4/-NME8, Rauchen und chronischer Parodontitis bei japanischen Personen feststellen [45].

Ein vergleichbares Ergebnis erbrachte eine GWAS in einer hispanischen Bevölkerung (Latinos) bei 10.935 Probanden mit einem durchschnittlichen Alter von 45 Jahren und dem Phänotyp chronische Parodontitis. Es wurden 20 Millionen SNP´s getestet ohne die genomweite Signifikanzgrenze zu erreichen [46]. Auch hier konnte eine Region mit einer mutmaßlichen Assoziation gefunden werden (1q42.2 (TSNAX-DISC1, SNP rs149133391, P=7.9×109-)).

Die Kohorte von Hong et al. bestand aus 677 koreanischen Probanden. Eine Anzahl von 723.056 SNP´s wurden analysiert. Es konnten keine SNP´s mit signifikanter Stärke gefunden werden. Allerdings wurden wiederum neun SNP´s und sieben Gene ermittelt, die eine schwächere Assoziation mit Parodontitis aufwiesen (TENM2, LDLRAD4, RNUSE-1, CCDH13, SLC15A5, NLRP12, RASGRF2) [47].

Um die niedrigen Erfolgsraten bei GWAS zur chronischen Parodontitis zu verbessern, wurde von Offenbacher et al. ein modifiziertes Studiendesign gewählt: der Phänotyp wurde nicht allein mittels der klinischen Diagnose festgelegt, sondern anhand weiterer biologischer Eigenschaften wie der Mikrobiologie (acht Parodontopathogene) und der lokalen Entzündungsantwort (Sulkusfluid mit IL-1ß) in sechs Komplexe differenziert. Genomweite signifikante Werte konnten für Komplex 1 mit einer insgesamt hohen mikrobiellen Belastung (CLEC19A, GGTA2P, IFII6, TRA, TM9SF2, RBMS3), Komplex 4 mit hohen Level von IL-1ß (HPVC1) und Komplex 5 mit einem besonders hohen Anteil von Porphyromonas gingivalis (SNRPN, SLC15A4, PKP2) identifiziert werden [48].

In allen Studien, die sich auf den Phänotyp chronische Parodontitis beschränkt haben, konnten keine signifikanten Ergebnisse erzielt werden. Da diese Erkrankung sich erst in einem fortgeschrittenen Alter manifestiert, treten genetische Einflüsse wahrscheinlich gegenüber anderen Faktoren wie etwa dem Rauchen als Lifestyle-Faktor zurück. Aufgrund der deutlich niedrigeren Prävalenz von aggressiven Verlaufsformen im Vergleich zu langsamer fortschreitenden Parodontitiden besteht eine noch größere Schwierigkeit, einzelne Polymorphismen im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien zu bestätigen.

In einer Studie aus 2010 wurde eine früh beginnende und schnell fortschreitende Parodontitis, das Alter der Probanden mit maximal 35 Jahren und ein Knochenverlust an zwei Zähnen von > 5 mm als Einschlusskriterien festgelegt und insgesamt 447 Fälle und 1.340 Kontrollen einbezogen. Nach Auswertung und Validierung konnte GLT6D1 (Chromosom 9q34.3) als Risikogen identifiziert werden. Es erreichte ein signifikantes Niveau (rs1537415, P=5.51×10?9, Odds Ratio (OR)=1.59 (95 % Konfidenzintervall (Cl) 1.36-1.86)). Das Gen GLT6D1 spielt aufgrund des Einflusses auf die Regulation von verschiedenen Interleukinen und Interferon-? womöglich eine Rolle in der Pathophysiologie der Parodontitis [49].

Im Zentrum des Interesses der GWAS von Freitag-Wolf und Mitarbeitern standen geschlechtsspezifische Unterschiede bei SNP’s im Zusammenhang mit aggressiver Parodontitis. Das SNP rs198712 erreichte mit einem p-Wert von 5.4×10-6 die höchste Signifikanz, die Odds Ratio (OR) betrug für Männer 1.629 festgelegt und bei Frauen 0.689 [50].

In einer kürzlich erschienenen spanischen GWAS wurden 441 Patienten mit einer Parodontitis im Stadium III oder IV und einem Grad C mit 1.141 Kontrollindividuen verglichen. Für mehrere SNP’s können auf der Grundlage der Ergebnisse Assoziationen mit der parodontalen Diagnose vermutet werden, eine statistische Signifikanz wurde aber für keinen der SNP’s erreicht [51].

In der Studie von Munz et al. (2017) konnten zwei Genloci mit genomweiter Signifikanz als Risikofaktoren für chronische und aggressive Verlaufsformen identifiziert werden, SIGLEC5 (rs4284742, P=1.34×10-8, OR=1.34, 95% CI=1.21-1.48, 2027 Fälle und 8330 Kontrollen) und eine weitere chromosomale Region unterhalb des Locus von DEFA1A3 (Defensin alpha 1-3; rs2978951+rs2738058, P=2.06×10-8, OR=1.25, 95% CI= 1.16-1.35, 2067 Fälle und 8533 Kontrollen und P=6.78×10-10, OR=1.28, 95% Cl=1.18-1.38, 2067 Fälle und 8819 Kontrollen) (Munz et al., 2017). SIGLEC5 wird in myeloiden Zellen exprimiert und als hemmender Rezeptor des Immunsystems eingestuft. Das antibakterielle Peptid Defensin-? wird von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten gebildet und hat eine regulierende Rolle im Rahmen der Phagozytose [52].

Bevilacqua et al. führte eine GWAS in einer isoliert lebenden Bevölkerung in Nordostitalien durch. Insgesamt 602 Personen wurden im Alter zwischen 18 und 89 Jahren zahnmedizinisch untersucht. Insgesamt 442 Personen mit Parodontitis stellten die Fallgruppe dar, die in folgende Untergruppen eingeteilt wurden: leichte (n=273) im Vergleich mit schwerer Parodontitis (n=169) sowie lokalisierte (n=207) im Vergleich mit generalisierter Parodontitis (n=235).

Die gesunden Probanden waren in der Kontrollgruppe (n=160). Bei Gen EFCAB4B mit dem SNP rs242016 stellte sich eine signifikante Verbindung zur lokalisierten PA heraus (p=1.5×10?8, OR=3.7) [53]. Das Gen EFCAB4B befindet sich auf Chromosom 12, wird von T-Zellen exprimiert und steuert ein Protein, welches während einer Entzündung an der Ca²+ Regulation beteiligt ist.

Genomweite Assoziationsstudien haben den Vorteil, hypothesenfrei 500.000-1.000.000 SNP´s bei Menschen mit gleichem Krankheitsbild zu analysieren und mit einer gesunden Kontrollgruppe zu vergleichen. Dadurch können SNP´s mit statistisch signifikanten Assoziationen zu Krankheitsbildern ermittelt werden. Wenn die normale Signifikanzgrenze von p < 0,05 bei GWAS verwendet würde, könnten durch Zufall falsch positive Ergebnisse entstehen: bei einer unabhängigen Testung von 1.000.000 SNP’s ergäben sich allein 50.000 Treffer per Zufall [15].

Deswegen wurde für die GWAS´s ein kombinierter p-Wert von p<5×10-8? eingeführt [16]. Dadurch ist dann im Gegenzug das Risiko erhöht, seltene SNP´s zu übersehen, besonders bei Erkrankungen mit einer relativ niedrigen Prävalenz [15]. Die Fall- und Kontrollgruppen müssen eine sehr hohe Anzahl an Personen aufweisen, um statistisch signifikante Ergebnisse zu erzielen.

Die Probandenanzahl zum Erreichen einer ausreichenden statistischen Power hängt neben der Prävalenz eines Risikoallels in der Bevölkerung auch von der Heritabilität des Phänotyps ab. Eine mögliche Einschränkung der Aussagekraft von GWAS liegt daher darin begründet, dass die hiermit gefundenen SNP’s lediglich einen kleinen Teil der genetischen Variationsbreite bei komplexen Merkmalen begründen. Dies mag an einem Beispiel außerhalb der Zahnheilkunde verdeutlicht werden: es wird geschätzt, dass die Varianz der Körperhöhe letztlich von 294.831 SNP’s beeinflusst wird, von denen etwa 45% simultan wirken.

Erbliche Faktoren konnten in der Meta-Analyse von Nibali et al. (2019) [8] in Familienstudien 15 % der Variabilität der Parodontitis erklären, in Zwillingsstudien 38 % und in GWAS 7. Durch einen eng einschränkenden p-Wert können tatsächlich vorhandene, aber nur einen kleinen Effekt bewirkende Assoziationen unter die statistische Wahrnehmungsgrenze fallen [54].

Die Heterogenität in der Population sollte durch einen einheitlichen ethnischen Hintergrund der Probanden und eine hohe Probandenzahl reduziert werden. Außerdem müssen die diagnostischen Kriterien für die Erkrankung Parodontitis präzise festgelegt sein, um eine Heterogenität des Phänotyps auszuschließen [55].

Bei der Betrachtung genetischer Faktoren sollten epigenetische Effekte, die selektive Aktivierung oder Deaktivierung der Transskription einzelner Genloci etwa durch Methylierung der DNA, nicht außer Acht gelassen werden. Entsprechende Zusammenhänge sind bereits auch für parodontale Inflammationen nachgewiesen worden [56]. Die weitere Analyse epigenetischer Vorgänge kann über das vertiefte Verständnis der Ätiopathogenese der Parodontitis hinaus wichtige Anhaltspunkte zu Wechselwirkung mit systemischen Inflammationen, aber auch zu denkbaren therapeutischen Ansätzen geben.

Zusammenfassung und Konsequenzen für die Klinik

In zahlreichen Untersuchungen konnten mit den methodisch unterschiedlichen Ansätzen wie Kandidatengenstudien und genomweite Assoziationsstudien zahlreiche Polymorphismen identifiziert werden, die statistisch gesehen mit Parodontitis assoziiert sind. Bei rasch fortschreitenden Erkrankungsformen, besonders bei Patienten vor dem 35. Lebensjahr, können eher genetische Einflussfaktoren nachgewiesen werden als bei älteren Patienten und einer geringeren Krankheitsprogression (Schaefer, 2018:163). Grundsätzlich können positive Ergebnisse aus einer Population nicht auf andere ethnische Gruppen übertragen werden.

Eine Replizierung in den jeweiligen Gruppen ist notwendig, um diese zu bestätigen. Viele Risikogene wurden nicht in den kodierenden Regionen, sondern in den regulatorischen Elementen gefunden [55]. Dementsprechend ist es wichtig, die Funktionen der SNP`s und die regulierenden Effekte untereinander zu erforschen.

Zusätzlich müssen die Wirkketten der SNP´s identifiziert und erschlossen werden, um ein Verständnis über die komplexe Erkrankung Parodontitis zu erhalten [15]. Die Festlegung auf einen einzelnen SNP als sog. „Risikogen“ für Parodontitis ist nicht möglich, da das Risiko für eine Parodontitis als multikausales Geschehen durch eine Kombination unterschiedlicher Gene moduliert wird. Die Beschränkung auf einen einzelnen Polymorphismus als diagnostisches Kriterium wie in der Vergangenheit beispielsweise beim Interleukin-1-Polymorphismus erscheint daher nicht mehr sinnvoll.

Insgesamt ist die Interpretation einzelner SNP’s zur klinischen Entscheidungsfindung oder als diagnostischer oder prognostischer Marker z. Zt. noch nicht möglich, obwohl dies vielleicht im Sinne einer personalisierten Medizin wünschenswert wäre. Für das alltägliche klinische Patientenmanagement bedeutet dies, dass weitere Faktoren in die Überlegungen einbezogen werden müssen (Abb. 1). Das Parodontitisrisiko von Personen mit empfindlichen Genotypen ist im Vergleich zu unempfindlichen Genotypen erhöht. Beide Gruppen sind aber gleichermaßen dem bakteriellen Biofilm und weiteren möglichen exogenen und endogenen Risikofaktoren ausgesetzt (z. B. Rauchen, systemische Erkrankungen wie Diabetes).

Hahner, Merkel, Gaßmann

Der bakterielle Biofilm löst demzufolge unterschiedliche Reaktionen aus. Personen mit einem unempfindlichen Genotyp und einer normalen Entzündungsantwort erkranken oftmals trotz schlechter Lebensstilfaktoren nicht an Parodontitis, wobei ein empfindlicher Genotyp mit überschießender Entzündungsantwort und schlechten Lebensstilfaktoren eine Parodontitis entwickelt [55,56].

Personen, die eine Parodontitis ausgebildet haben, können durch eine Therapie in das Stadium der parodontalen Gesundheit am reduzierten Parodontium überführt werden [57]. Allerdings besteht zeitlebens ein erhöhtes Risiko für ein Parodontitisrezidiv. Demzufolge ist eine regelmäßige, unterstützende Erhaltungstherapie notwendig, um einer erneuten überschießenden Entzündungsreaktion vorzubeugen [58].

Bei einer frühzeitigen und regelmäßig durchgeführten Prävention können auch Personen mit empfindlichen Genotypen und überschießender Entzündungsreaktion in das Risikoprofil einer unempfindlichen Person überführt werden, da durch eine ständige Reduktion des Biofilms auf ein nicht mehr pathogenes Niveau keine extreme Entzündungsreaktion durch das Immunsystem erfolgen muss, die durch Gene reguliert und beeinflusst wird [55]. Dies gelingt durch die Kombination von regelmäßigem, indikationsgerechten professionellen Biofilmmanagement mit einer effektiven häuslichen Mundhygiene. Ein individuelles Mundgesundheitscoaching muss beide Komponenten beinhalten und die Patienten in die Lage versetzen, mit geeigneten, eingeübten Techniken die gereinigten oralen Verhältnisse weiter beibehalten zu können.

Meistens ist das Zusammentreffen von Lebensstil- und Umweltfaktoren für das Entstehen und Fortschreiten einer Parodontitis verantwortlich [15]. Dementsprechend sollten genetische Aspekte wie Polymorphismen in der Beratung von Parodontitispatienten eine untergeordnete Rolle spielen. Trotzdem ist es auf Grundlage der vorhandenen Evidenz besonders zur familiären Häufung früh beginnender und rasch fortschreitender Parodontitisformen sinnvoll, eine Familienanamnese bezüglich parodontaler Erkrankungen zu erheben.

Diese sollte ggfs. die Begründung für die Empfehlung verstärkter präventiver Maßnahmen sein. Wichtiger bleibt es, in der Beratung die durch Prävention veränderbaren Faktoren und Interventionen wie das Biofilmmanagement und beispielsweise eine Raucherentwöhnung hervorzuheben [58].

Näheres zu den Autoren des Fachbeitrages: Marina Merkel, Prof. Dr. Peter Hahner, Prof. Dr. Georg Gaßmann

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