Implantologie allgemein

Antiresorptiva, Bisphosphonat, Denosumab, Kiefernekrose, Osteonekrose

Indikationsfindung in der Implantologie bei Antiresorptiva-Therapie

Abb. 1: Die Sondierung der Kiefernekrose erfolgte mittels PA-Sonde durch die Fistel ausgehend von Zahn 34.
Abb. 1: Die Sondierung der Kiefernekrose erfolgte mittels PA-Sonde durch die Fistel ausgehend von Zahn 34.


Eine Medikamenten-assoziierte Osteonekrose entwickelt sich vornehmlich bei Patienten mit Bisphosphonat- und/oder Denosumabtherapie. Neben dem reduzierten Knochenumbau werden Einflüsse auf die Weichgewebe, Gefäße und auch das Immunsystem in der Ätiologie beschrieben. Triggerfaktoren sind in aller Regel entzündliche Veränderungen, wie Parodontitiden, Periimplantitiden oder auch chirurgische Eingriffe und Prothesendruckstellen. Der folgende Artikel widmet sich dieser Thematik und beschreibt die hierzu relativ neu erschienene S3-Leitlinie zu Implantaten bei Knochenantiresorptiva.

Bei geplanter kaufunktioneller Rehabilitation gilt es eine Versorgung zu wählen, die mit einem möglichst geringen Risiko der Entwicklung einer Osteonekrose einhergeht. Dies kann in Einzelfällen auch ein implantologisch getragener Zahnersatz sein, bei dem in der Folge auf einen tegumental getragenen Zahnersatz verzichtet werden kann, wodurch die Entwicklung von Prothesendruckstellen als möglicher Faktor der Entwicklung einer Osteonekrose entfällt.

Einleitung

Die Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (englisch: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw [BPONJ]), Erstbeschreibung in 2003 [1], stellte Ärzte und Zahnärzte vor eine neue Herausforderung (Abb. 1 bis 3). In der Folge wurden auch für weitere Medikamente ähnliche Nekrosen beschrieben, so dass der Begriff der Medikamenten- assoziierten Osteonekrose eingeführt wurde. Die vornehmlich verursachenden Osteoprotektiva oder Antiresorptiva bewirken über eine Hemmung der Osteoklastenaktivität eine Reduktion der Knochenresorption und damit eine positive Knochenbilanz. Sie führen aber auch zu einer verminderten Knochenneubildungs- und -umbaurate („bone remodeling“) auf Basis dessen sich Kiefernekrosen entwickeln können. Die Entstehung dieser wird meist getriggert durch enorale Wunden, wie z. B. entzündliche Veränderungen, chirurgische Eingriffe oder auch Prothesendruckstellen. Eine kaufunktionelle Rehabilitation dieses Patientenklientels gestaltet sich komplex. Eine Implantation kann zu einer Verbesserung des Prothesenhalts führen und über die Vermeidung prospektiver Prothesendruckstellen sogar einen präventiven Charakter erhalten. Jedoch muss das Risiko der Entwicklung einer Kiefernekrose durch den operativen Eingriff diesem Nutzen gegenübergestellt werden, so dass eine individuelle Risikoevaluation durchgeführt werden sollte. Dieser Artikel beschäftigt sich im Folgenden mit der aktuellen Literatur zu diesem Thema, u. a. mit der kürzlich veröffentlichten S3-Leitlinie „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“ [2].

  • Abb. 2: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose lingual regio 038.
  • Abb. 3: Großflächiger nekrotischer Knochen aufgrund einer Druckstelle dorsal im Unterkiefer.
  • Abb. 2: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose lingual regio 038.
  • Abb. 3: Großflächiger nekrotischer Knochen aufgrund einer Druckstelle dorsal im Unterkiefer.

Mit der Osteonekrose assoziierte Medikamente

Bisphosphonate sind synthetisch hergestellte Analoga des Pyrophosphates und hemmen ein Enzym vornehmlich in Osteoklasten, so dass dieser in seiner Funktion supprimiert wird. Durch den verminderten Knochenabbau bleibt konsektiv jedoch auch der physiologische Knochenumbau aus, was mit dem Begriff des bone remodellings beschrieben und als einer der Hauptfaktoren in der Osteonekrosenentwicklung angesehen wird.

Der IgG2-Anti-RANKL-Antikörper Denosumab (Handelsname: Prolia® oder X-Geva®) wird ebenfalls mit der Ausbildung von Kiefernekrosen assoziiert [3]. Denosumab inaktiviert ein Protein, das normalerweise Osteoklasten aktiviert, so dass der Osteoklast in seiner Funktion gehemmt wird. Die Denosumab-Kiefernekrose zeigt laut aktueller Literatur mindestens gleich hohe Prävalenzraten wie unter Zoledronat [4, 5].

Zu den häufigsten Indikationen der Antiresorptiva gehören die primäre und sekundäre Osteoporose, das multiple Myelom, ossäre Metastasen solider Tumore − wobei das Mammakarzinom und das Prostatakarzinom hier die Hauptindikation stellen −, die Hyperkalzämie sowie der Morbus Paget. In den letzten 20 Jahren hat sich die Sicherheit der Anwendung der Bisphosphonate bewährt und die erfolgreiche Behandlung progredienter ossärer Metastasierungsverläufe hat den Bisphosphonaten einen hohen Stellenwert in der Onkologie gegeben. Häufig werden die primäre Osteoporose und der Morbus Paget mit oraler Bisphosphonatmedikation oder intravenöser Therapie mit nur einer Dosis pro Jahr behandelt, wohingegen ossäre Metastasen und das multiple Myelom intravenös alle vier Wochen angegangen werden [6, 7]. Bei sekundärer Osteoporose oder maligner Erkrankung ohne Knochenmetastasen erhalten die Patienten meist intravenöse Gaben in Frequenzen von zwei bis vier Mal jährlich [3].

Die stabile Komplexbindung des Bisphosphonatmoleküls an das Hydroxylapatit des Knochens erklärt die lange Verweilzeit des Medikamentes im Körper von Monaten bis zu Jahren. In der Regel bedarf es einer kumulativen Dosis, so dass sich auch nach jahrelangen symptomlosen Mundschleimhautverhältnissen eine Kiefernekrose entwickeln kann.

Darüber hinaus sind Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen durch Bevacizumab und Aflibercept (beides VEGF-Inhibitoren), Sunitinib (Tyrosinkinaseinhibitor) und Trastazumab (Antikörper gegen HER2) beschrieben worden [8-10].

Definition und Prävalenz der Medikamentenassoziierten Kiefernekrose

Die heute anerkannte Definition einer Medikamentenassoziierten Kiefernekrose setzt sich aus einer Trias von:

  • mehr als 8 Wochen freiliegendem Knochen,
  • Bisphosphonat-, Denosumabmedikation bzw. Einnahme eines anderen entsprechenden Medikaments und
  • fehlender Kopf-Hals-Bestrahlung in der Anamnese zusammen [1, 11, 12].

Da jedoch nicht jeder Patient dasselbe Risiko einer Kiefernekrose trägt, wurde eine Unterscheidung des Risikoprofils schon in der ersten Fassung der S3-Leitlinie „Bisphosphonat- assoziierte Kiefernekrose (BP-ONJ) und andere Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen“ [3] erwähnt und mittlerweile durch weitere Medikamente aktualisiert und erweitert. Es kristallisieren sich demnach drei typische Patientenkollektive mit den folgenden Häufigkeitsraten bezüglich der Entwicklung einer Osteonekrose heraus:

  • Niedriges Risikoprofil: 0,1 % bei primärer Osteoporose (meist Alendronat oral, seltener Zoledronat 5 mg intravenös alle 12 Monate oder 60 mg Denosumab alle 6 Monate)
  • Mittleres Risikoprofil: 1 % bei Therapie-induzierter Osteoporose (z. B. Zoledronat 4 mg alle 6 Monate oder Denosumab)
  • hohes Risikoprofil: 4 bis 20 % bei onkologischen Indikationen (z. B. Zoledronat 4 mg oder Denosumab 120 mg alle 4 Wochen) [3].

Die Prävalenz der Kiefernekrosen unter Therapie mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab ohne begleitende Bisphosphonat- Medikation wird mit 0,3 bis 0,4 % beziffert [13]. Jedoch zeigt die Kombination eines Angiogenesehemmers, wie Bevacizumab oder auch des Tyrosinkinaseinhibitors Sunitinibs mit Bisphosphonaten, eine Risikoeskalation mit Prävalenzen für Kiefernekrose von 16 % [14].

Ätiologie und Pathogenese der Medikamentenassoziierten Osteonekrose

In der Entwicklung der Medikamenten-assoziierten Osteonekrose geht man von einem multifaktoriellen Geschehen aus [15, 16]. Neben dem reduzierten Knochenumbau haben die eingesetzten Medikamente unterschiedlich starken Einfl uss auf die den Knochen bedeckenden Weichgewebe. Hierzu gehören Fibroblasten, Keratinozyten und Gefäßzellen. Im Falle des Bisphosphonats wird zusätzlich ein proinflammatorischer Status induziert [17], der einer Nekrosenentwicklung entgegen kommt.

Als mögliche Trigger haben sich Entzündungen im Kiefer herauskristallisiert, wie Gingivitiden, Parodontitiden oder eine Dentito diffi cilis. Aber auch Entzündungen in Folge von chirurgischen Eingriffen, wie Zahnextraktionen oder auch Verletzungen der Mundschleimhaut durch Prothesendruckstellen, scharfe Knochenkanten, Putzdefekte oder Einbisse können die Entstehung einer Osteonekrose auslösen.

Mehrere Studien sehen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Parodontitis und der Entwicklung einer Kiefernekrose [18-21]. Patienten mit Bisphosphonat- assoziierter Kiefernekrose haben meist weniger Zähne als entsprechende Kontrollgruppen und ein höheren quantitativen (mehre Zähne) und qualitativen Attachmentverlust (stärkerer Attachmentbefall) [21, 22]. Es wird davon ausgegangen, dass sich auf dieser Basis Osteonekrosen entwickeln, so dass man möglichst vor z. B. Bisphosphonattherapie eine Sanierung inklusive einer parodontologischen Behandlung durchführen sollte. Mit Entzündungen an Implantaten verhält es sich analog [23], da auch diese zur Entwicklung einer Medikamentenassoziierten Osteonekrose führen können.

Einen weiteren Risikofaktor stellen Prothesendruckstellen dar, die ebenfalls die Entstehung einer Osteonekrose triggern können [23]. Eine Option dies zu vermeiden, wäre die Insertion von Implantaten, um tegumental getragenen Zahnersatz und somit Prothesendruckstellen zu umgehen. Jedoch können auch Implantate per se durch eine Periimplantitis oder der Eingriff bei bereits stattgehabter antiresorptiver Therapie ein Risiko für die Entwicklung einer Osteonekrose darstellen [23]. Daher sollte ein individuelles Risikoprofil erstellt werden, um abzuwägen, wie man den Patienten kaufunktionell rehabilitieren kann.

Individuelles Risikoprofil Die Einteilung von Antiresorptivapatienten in solche mit einem hohen, mittleren und niedrigen Risikoprofil ist stark simplifiziert, da das individuelle Risikoprofil, eine Kiefernekrose zu entwickeln, sich aus vielen unterschiedlichen Faktoren zusammensetzt [24-26]:

  • dem Bisphosphonat (Non-Amino-versus Amino-BP)
  • der Applikationsart (intravenös versus oraler Einnahme)
  • der Dosis und Anzahl der Einzeldosen
  • der Therapiedauer
  • der Grunderkrankung (onkologisch versus nicht-onkologisch)
  • weitere Medikationen und Therapien (wie z. B. Chemo-, Cortison-, antiangiogenetische oder Strahlentherapie)
  • andere Risikofaktoren (z. B. Diabetes mellitus, Nikotinabusus, weitere Grunderkrankungen etc.)
  • lokale Infektionseintrittspforten (Parodontitis, Mundhygiene, chirurgische Eingriffe, Prothesendruckstellen).

Antiresorptiva und Implantate

In 2016 ist eine neue S3-Leitlinie erschienen, die sich explizit mit dieser Thematik auseinandersetzt, die über die DGZMK (www.dgzmk.de) oder die AWMF (www.awmf.de) einsehbar ist: „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“ [2].

  • Abb. 4: Scharfe Knochenkanten als Ursache einer antiresorptiva-assoziierten Kiefernekrose.
  • Abb. 5: Die pathologische Unterkieferfraktur links ist gut im Orthopantomogramm zu erkennen.
  • Abb. 4: Scharfe Knochenkanten als Ursache einer antiresorptiva-assoziierten Kiefernekrose.
  • Abb. 5: Die pathologische Unterkieferfraktur links ist gut im Orthopantomogramm zu erkennen.

In der Planung der kaufunktionellen Rehabilitation von Patienten unter antiresorptiver Therapie bedarf es zunächst der oben beschriebenen individuellen Risikoevaluation. Als Hilfe kann hier der Laufzettel der Deutschen Gesellschaft für Implantologie bemüht werden [27], der die kritischen Punkte abfragt und über eine farbliche Kodierung das Risiko zu stratifizieren hilft.

Hier wird auch auf durch die antiresorptive Therapie induzierte radiologische Veränderungen in der Panoramaschichtaufnahme eingegangen, wie beispielsweise persistierende Alveolen als Indikatoren eines reduzierten bone remodellings, die mit einem erhöhten Risiko einer Nekrosenentwicklung einhergehen. Als sinnvoll vor Implantation wird eine Sanierung potentieller Infektionsherde gesehen. Der klinische und radiologische Heilungsverlauf dieser Regionen kann mit in die Evaluation eingehen. In diesem Rahmen sollte der Patient intensiv zu einer ggf. notwendigen Verbesserung der Mundhygiene angeregt werden [2].

  • Tabelle 1: Indikationsüberprüfung der Implantation bei Patienten unter antiresorptiver Therapie [2].

  • Tabelle 1: Indikationsüberprüfung der Implantation bei Patienten unter antiresorptiver Therapie [2].
Im Weiteren bedarf es der Überprüfung, ob durch Insertion von Implantaten das Osteonekroserisiko gesenkt werden kann, indem auf einen tegumental getragenen Zahnersatz verzichtet werden kann, ohne, dass man hier durch umfangreiche augmentative Prozeduren das Risiko der Nekrosenentstehung unverhältnismäßig stark steigert. Kieferaugmentationen sollten bzgl. ihrer Indikation besonders streng geprüft werden (Tabelle 1).

Gelangt man gemeinsam mit dem Patienten zu dem Schluss, dass eine Implantation durchgeführt wird, so sollte der Patient jedoch über die potentielle Entwicklung einer Osteonekrose aufgeklärt werden.

Entsprechend den Vorgaben der S3-Leitlinie zur Medikamenten-assoziierten Osteonekrose sollte unter antibiotischer Abschirmung möglichst atraumatisch operiert werden [2, 3]. Zum Einheilmodus gibt es keine verlässlichen Daten. Dem transgingivalen Einheilen mit einer initial ggf. leichteren Kontaminierung des Knochens über die größere Wunde steht ein zweiter Eingriff bei Freilegung gegenüber. Auf Basis der reduzierten Knochenumbaurate bedarf es vermutlich einer längeren Einheilzeit bis das Implantat sicher osseointegriert ist. Die anschließende prothetische Versorgung sollte darauf abzielen, das Tegument nicht zu belasten.

Fazit

Die Insertion dentaler Implantate kann unter gegebenen Voraussetzungen die kaufunktionelle Rehabilitation von Patienten ermöglichen und dabei das Risiko einer Osteonekrosenentwicklung über die Vermeidung von Prothesendruckstellen reduzieren. Aus diesem Grund bedarf es einer individuellen Risikoevaluation, bei der die Indikation einer implantologischen Versorgung genau überprüft werden sollte. Ziel sollte die Entlastung des Teguments sein, ohne dass durch die Größe des operativen Aufwands ein unverhältnismäßig großes Risiko einer Nekrosenentwicklung entsteht.

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