Medikamente in der Parodontologie

Parodontale Erkrankungen werden durch subgingivale Pathogene eingeleitet. Die Immunantwort gegen diese Erreger unterstützt die Zerstörung des parodontalen Gewebes und den damit verbundenen Knochenabbau. Zahlreiche Therapieansätze wurden in den letzten Jahren verfolgt, wobei die mechanische Entfernung von Bakterien mittels Scaling und Root Planing (SRP) den derzeitigen Goldstandard in der Parodontitistherapie darstellt. Diese nicht-chirurgischen Verfahren führen zu einer Veränderung der subgingivalen bakteriellen Flora und in der Regel zu einer Verbesserung der klinischen Symptome. Tiefe Taschen, Furkationsbereiche, Mikroorganismen im Zement und Dentin sowie Bakterien im Weichgewebe stellen jedoch in der mechanischen Therapie begrenzende Faktoren dar. In diesen Fällen stehen dem behandelnden Arzt unterstützend systemische und lokale Antibiotika sowie Antiseptika zur Verfügung. Die Forschung untersucht verstärkt neue Erkenntnisse über entzündungsmodifi zierende Systeme als Ergänzung der bisherigen Therapieregim . Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist die systematische und klinisch relevante Darstellung der für die Parodontologie relevanten Medikamente.

Chronisch entzündliche Erkrankungen des Parodonts gehören zu den häufigsten Krankheitsbildern im zahnärztlichen Alltag. Das Parodont setzt sich aus den vier bekannte Komponenten der Gingiva, dem Wurzelzement, dem parodontalen Ligament (PDL) und dem Alveolarknochen zusammen. Der primäre Bestandteil dieser Gewebe ist Kollagen Typ 1. Die vier parodontalen Gewebe grenzen sich deutlich voneinander ab, wirken funktionell aber zusammen, um den Zahn im Kiefer zu halten [1]. Diese Umgebung ist der Ort, an dem der bakterielle Biofilm geformt wird und es in Folge zu einer destruktiven entzündlichen Reaktion auf Gingiva, PDL und Alveolarknochen kommen kann [1-4]. Die Parodontitis ist eine multifaktoriell bedingte entzündliche Erkrankung, hervorgerufen durch pathogene Mikroorganismen in der dentalen Plaque. Obwohl die mikrobielle Flora essentiell für die Initiation der Erkrankung ist, tragen Umwelt und genetische Faktoren additiv zur Schwere und Verlauf der Parodontitis bei [5, 6]. Die Parodontitis ist assoziiert mit anaeroben und mikroaerophilen Parodontalpathogenen, deren Enzymfreigabe imstande ist, Immunreaktionen hervorzurufen und parodontales Gewebe zu zerstören [6-8].

Schwere Parodontitisformen, die zu Zahnverlust führen können, liegen weltweit bei etwa 5 bis 20 % der Erwachsenenbevölkerung vor [9-12]. Weitere Studien zeigten, dass etwa 47 % der Erwachsenen über 30 Jahre an Parodontitis erkranken [2, 4]. Kinder und Jugendliche können ebenso von verschiedenen Formen der Parodontitis, wie der aggressiven Parodontitis, chronischen Parodontitis und der Parodontitis als Manifestation von Allgemeinerkrankungen, betroffen sein [13, 14]. Die chronische Parodontitis kann durch mechanische nicht-chirurgische und chirurgische Therapie wirksam behandelt werden [7, 15]. Als zusätzliche Maßnahmen werden in der Literatur zahlreiche weitere Therapieformen dargestellt. Eine Übersicht antimikrobieller Wirkstoffapplikationen wird im Folgenden vorgestellt.

Systemische Antibiotika

Zur Behandlung der Parodontitis, die durch einen chronischen linearen Krankheitsverlauf mit Phasen der Stagnation und Progression gekennzeichnet ist, bedarf es im Falle der aggressiven Parodontitis sowie in schweren weit fortgeschrittenen Fällen der unterstützenden Verabreichung von Antibiotika. Eine mikrobiologische Untersuchung kann Aufschluss über das bakteriologische Spektrum geben. Die Erstellung eines Antibiogramms ist von begrenztem Wert, da es sich um eine bakterielle Mischinfektion handelt.

Vor jeder Therapie ist eine ausführliche Dokumentation des klinischen Befundes (PA-Status) vonnöten. Maßgeblich trägt die Compliance des Patienten zum Erfolg der Therapie bei. Dazu gehören die Optimierung der Mundhygiene, Reduktion eines möglichen chronischen Nikotinkonsums und weitere zu evaluierende veränderbare Risikofaktoren. Die parodontale Erkrankung erfordert eine komplexe effektive Therapie, die explizite Kenntnisse der Parodontologie bedingt. In vielen Fällen lassen sich auch aggressive und schwere chronische Parodontitiden bei Vorliegen subgingivaler Mikroorganismen durch mechanische Therapien, wie subgingivales Scaling und Root Planing (SRP) beziehungsweise Lappenoperation, erfolgreich behandeln [16]. Zahlreiche Ansätze wurden bereits verfolgt, die einzeln oder in Kombination eine ausreichende hygienische Umgebung schaffen oder beibehalten sollen, um das Plaque-Wachstum zu verhindern. Hierzu gehören SRP ebenso wie geeignete Mundhygienemaßnahmen [4, 17]. Die Kolonisation von pathogenen Mikroorganismen in den subgingivalen Bereichen bewirkt aufgrund der Zerstörung von unterstützendem Bindegewebe die Bildung von Zahnfleischtaschen [18]. Die tägliche Mundhygiene setzt auf die Compliance und Einhaltung durch den Patienten. Gängige Hygienetechniken reichen allerdings nicht in subgingivale Bereiche. Studien belegen, dass die Beseitigung oder auch nur die Unterdrückung von parodontalen Mikroorganismen in der subgingivalen Plaque auch bei guter Mundhygiene nicht gänzlich durch den Patienten selbst erwirkt werden kann [19].

Die mechanische Entfernung von Bakterien ist heute der Goldstandard der parodontalen Therapie. Diese konventionelle Parodontaltherapie bietet oftmals eine zufriedenstellende Antwort auf die meisten Formen der Parodontitis [20, 21]. Aber auch die Wirksamkeit des SRP stößt, beispielsweise in tiefen parodontalen Taschen durch den begrenzten Zugang zum Sitz der Bakterien, an ihre Grenzen [19, 22]. Ein Benefit der Anwendung von adjuvanten systemischen Antibiotika liegt vorwiegend bei aggressiven Formen vor [23-26].

Vergangene Studien haben die Wirksamkeit systemischer Antibiotika zur Behandlung der Parodontitis dargelegt [27- 29]. Die Übersichtstabelle 1 stellt die in der Parodontologie üblich verwendeten Antibiotika dar. Die Dosierungen bei systemischer Antibiotikumgabe werden in Tabelle 2 dargestellt. Die Auswahl eines geeigneten Antibiotikums, das die abhängigen Faktoren (Alter, Nieren- und Leberfunktion), lokale Faktoren (Arzneimittelunverträglichkeiten, Schwangerschaft) und die Spezifität der Antibiotika berücksichtigt, ist individuell für den Patienten zu treffen [29].

Die mikrobielle Zusammensetzung der subgingivalen Plaque kann erheblich von Patient zu Patient variieren [29]. Insbesondere durch den erhöhten Anteil des Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) kann das Bakterium oftmals nicht durch alleiniges instrumentelles Behandeln eradiziert beziehungsweise supprimiert werden [30-32].

Eine Kombination aus Metronidazol und Amoxicillin, der klassische „Van Winkelhoff-Cocktail“ [27], hat gezeigt, dass dies ein effektives antibiotisches Regime, insbesondere für Aa- und Porphyromonas gingivalis-assozierte Parodontalinfektionen ist [28, 33-35]. Nachweislich ist diese Kombination auch zur generellen Behandlung einer schweren Parodontitis geeignet [36-39].

Die systemische Antibiotikagabe zur Therapie von Parodontitiden sollte aggressiven und schweren chronischen Formen sowie Parodontalabszessen im Fossa canina Bereich sowie bei Ausweitungstendenzen vorbehalten sein. Allerdings steigen die Bedenken aufgrund der Entwicklung von Überempfi ndlichkeiten, gastrointestinalen Unverträglichkeiten und die Entwicklung von Resistenzen [40]. Dies sollte während einer Parodontaltherapie bedacht werden.

Mit Periostat^® (Alliance Pharmaceuticals Limited, Avonbridge House, Chippenham, Wiltshire, UK) liegt eine weitere systemische Therapiemöglichkeit vor. Das Medikament enthält den Wirkstoff Doxycyclinhyclat, der in Tablettenform (20 mg) oral verabreicht wird. Die Behandlung erfolgt üblicherweise mittels zweimaliger täglicher Einnahme und reduziert die Kollagenaseaktivität, die bei Patienten mit Parodontitis in der Gingivalflüssigkeit vorzufi nden ist. Speziell bei bestimmten Risikoprofilen mit hoher Kollagenaseaktivität, wie bei Interleukin-1-Haplotypen und bei Rauchern, ist die Gabe eines derartigen Kollagenasehemmers eine sinnvolle Ergänzung. Periostat^® wird zur begleitenden Behandlung eingesetzt, ist aber kein Ersatz für optimale Mundhygiene und zahnärztliche Reinigung [41, 42].

Lokale Antibiotika

Nicht-chirurgische Parodontalbehandlung, d. h. subgingivales Scaling und Root Planing, führt zu einer Veränderung der Zusammensetzung der subgingivalen bakteriellen Flora [43- 45] und in der Regel zu einer Verbesserung des klinischen Bildes [46-48]. Es gibt dabei begrenzende Faktoren wie tiefe Taschen [46, 49], Furkationen [50, 51], Mikroorganismen in Zement und Dentin [52], Bakterien im Weichgewebe [53] und Schmelzprojektionen/Schmelztropfen [54]. Örtlich begrenzte Abgabesysteme ermöglichen die Unterdrückung der subgingivalen pathogenen Flora und supprimieren damit die parodontale Infektion [55, 56].

Zur Arzneimittelgruppe der lokalen Therapeutika gehören unter anderem Tetracyclin-Fasern, Metronidazol-Gele, Minocyclin-Salben, Chlorhexidin und Doxycyclin-Hyclate [57]. Historisch gesehen waren Actisite^®-Fäden (Alza Corp., Mountain View, CA, USA) die ersten lokalen Antibiotika für die Therapie von parodontalen Erkrankungen. Es handelte sich dabei um mit dem Antibiotikum Tetracyclin getränkte, ausgehöhlte, nicht absorbierbare Fäden, die zur Anwendung sowohl in die Zahntaschen eingefügt und umlaufend um den Zahn angebracht wurden. Diese Fäden verblieben zehn Tage in der Parodontaltasche und wurden nach der Liegedauer durch den Behandler entfernt. Während dieser Zeit konnte eine Tetracyclinkonzentration von mehr als 1.300 µg/ml erreicht werden. Das Medikament sorgte weiterhin für eine temporäre Erweiterung des Weichgewebes, die es unter besserer Sicht ermöglichte, die Wurzel zu glätten und den Biofilm zu entfernen. Überwiegend konnte eine Verringerung der Taschentiefe sowie Verringerung der Entzündung nach Entfernung der Fäden diagnostiziert werden. Das Therapiesystem war durchaus effektiv. Allerdings stellte es durch die mühsame Behandlung und einem zweiten erforderlichen Zahnarztbesuch zum Entfernen der Fäden ein zeit- und kostenaufwendiges Verfahren dar, dem letztendlich die Entwicklung von resorbierbaren Systemen geschuldet blieb [58]. Im Jahre 2002 wurden die Actisite^®- Fäden vom Markt genommen.

Das erste resorbierbare lokale Antibiotika-System hielt mit Atridox^® (Atrix Laboratories, Fort Collins, CO, USA; Vertrieb: Atrix Laboratories, Bad Homburg) seinen Einzug. Es unterschied sich insbesondere durch seinen Wirkstoffwechsel. Tetracyclin wurde durch das sich mit einer längeren Halbwertzeit auszeichnende Doxycyclin ersetzt. Das Doxycyclinpräparat Atridox^® besteht aus einem Doxycyclinpulver und einer Polymerflüssigkeit, die zu einem Zahnfleischgel angemischt werden. Bei Kontakt mit Gewebeflüssigkeit verfestigt sich das dünnfl üssige Gel und absorbiert sich nach sieben Tagen, wobei seine Konzentration in den Taschen 250 µg/ml beträgt. Es macht somit keinen zweiten Zahnarztbesuch notwendig. In einigen Fällen wurde die Anwendung als schwierig beschrieben, weil das Material nach Applikation dazu neigte, an der Spritze zu haften und nicht vollständig in der Tasche verblieb. Sicherlich war die Konsistenz dabei vorteilhaft, die sich im Gegensatz zum Fadensystem formgenauer applizieren ließ [58]. Walker et al. demonstrierten eine deutliche Reduktion von Anaerobiern in der subgingivalen Plaque [59]. Im Jahre 2006 wurde Atridox^® vom deutschen Markt genommen.

Arestin^® (OraPharma, Inc., Warmister, PA, USA) ist ebenfalls ein resorbierbares, lokal zu applizierendes Antibiotikumpräparat. Es enthält den Wirkstoff Minocyclinhydrochlorid. Minocyclin, das zur Gruppe der Tetracycline gehört, ist hierbei in kleinen Kügelchen aus Polyglykolid-co-DL-Laktid (PGLA) eingekapselt. Die Einzeldosis enthält 1 mg Minocyclinhydrochlorid. Nach relativer Trockenlegung erfolgt die Applikation mittels Spritze als Einmaldosis. In Studien wurde die ergänzende Wirksamkeit von Minocyclin bei gleichzeitigem SRP bestätigt [58, 60, 61, 94].

Ein weiteres Lokalantibiotika ist das Dental-Gel Elyzol^® (Colgate Oral Pharmaceuticals, Hamburg). Das resorbierbare Gel besteht aus einem 25 %-igen Metronidazol-Benzoat in einem Gemisch aus Glyzeryl-Mono-Oleat und Sesamöl. Die Konzentration von Metronidazol in diesem System beträgt 250 mg/g. Das Dentalgel wird nach Herstellerangaben aus zwei Zylinderampullen angemischt und per Spritze subgingival appliziert [58]. Es wurde allerdings auch geschildert, dass dabei größere Mengen des Gels verschluckt und ein Teil durch die Mukosa absorbiert wurden. Die Beigabe von Elyzol^® zur konventionellen Parodontaltherapie wurde als wirksam beschrieben [62, 63, 95].

Mit dem Produkt Ligosan^® slow release Gel (Heraeus Kulzer GmbH, Hanau) steht seit dem Jahr 2010 ein neueres Doxycyclin-Präparat zur Verfügung. Ein Gramm des Gels enthält 140 mg Doxycyclin, das entspricht 161,5 mg Doxyclinhyclat. Eine Zylinderkatusche zu 260 mg Gel erlaubt die Behandlung von 4 bis 6 Zahnfl eischtaschen. In einer Studie von Eickholz et al. wurde publiziert, dass bei unterstützender Anwendung von Ligosan^® bereits nach drei Monaten eine Verringerung der Sondierungstiefe um durchschnittlich 1,8 mm erreicht werden konnte. Zusätzlich beobachteten sie eine Verbesserung des Sulcus-Blutungs-Indexes um 39 % [96].

Antiseptika

Unter der ersten Generation von antimikrobiellen Mitteln mit phenolischen Verbindungen sind das Produkt Listerine^® (Johnson & Johnson GmbH, Neuss) und seine generischen Varianten die einzigen antimikrobiellen Mittel, die Akzeptanz bei der Verhütung und Verringerung der supragingivalen Plaqueansammlung sowie der Gingivitis haben [58]. Kurzfristige Studien zeigten eine Plaque- und Gingivitisreduktion von 35 % [64], Langzeitstudien eine Plaquereduktion von 13 - 56 % und eine Gingivitisreduktion zwischen 14 und 36 % [65, 66]. Mögliche Nebenwirkungen sind Brennen, bitterer Geschmack und mögliches Anfärben der Zähne [58].

Chlorhexidingluconat (CHX) war das erste antimikrobielle Mittel, das eine Inhibition der Entwicklung von Plaque bei der chronischen Gingivitis zeigte [67]. Es ist effektiver einsetzbar gegen gram-positive als gram-negative Bakterien und weist eine geringe Toxizität auf. Bereits 1978 stellten Bain und Strahan fest, dass es unter Anwendung von CHX zu einer deutlichen Reduktion der Plaqueneubildung kommt [97]. Mögliche Nebenwirkungen können das Verfärben der Zähne, Mukositis, Veränderungen des Geschmackes und erhöhte supragingivale Zahnsteinbildung sein [68, 69]. CHX ist ein weit verbreiteter antimikrobieller Wirkstoff zur Inhibition des Bakterienwachstums und damit ein adjuvantes Mittel zur Kontrolle der Mundhygiene bei Patienten mit Parodontitis [70]. Verfügbar ist dieser Wirkstoff in verschiedenen Anwendungsformen, wie Spüllösungen oder Gels.

Eine weitere Form ist der Periochip^® (Dexxon Ltd., Hadera, Israel; Vertrieb: Dexcel Pharma GmbH, Alzenau). Hier handelt es sich um einen biologisch resorbierbaren CHX-Chip, der eine langsame subgingivale Freigabe von 2,5 mg CHX-Gluconat ermöglicht. Es liegt eine durchschnittliche Konzentration von > 125 mg/ml für 7 - 10 Tage vor [60]. In einer Studie von Ihinger et al. wurde zwischen Periochip^® und Arestin^® in Bezug auf die Verbesserung des Plaque- und Gingival-Indexes kein signifikanter Unterschied festgestellt. In beiden Gruppen kam es bei allen untersuchten Parametern zu einer Reduktion. Die Verwendung von Periochip^® bei gleichzeitiger Scaling und Root-Planing Therapie führt zu einem sehr guten Ergebnis, ersetzt aber keinesfalls das mechanische Reinigen und Glätten [71 - 73].

Bei dem Produkt PerioCol^® (Eucare Pharmaceuticals Private Limited, Indien) handelt es sich um ein vergleichbares System. Auch hier wird ein Chip mit 2,5 mg CHX-Gluconat in die Tasche eingefügt, von wo aus die Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt [74]. Chlosite^® (Ghimas, Italien) ist ein neues, auf Xanthan basierendes Gelsystem, in dem zwei CHX-Kombinationen (0,5 % Chlorhexidin-Digluconat und 1,0 % Chlorhexidin Dihydrochlorid) verwendet werden. Veröffentlichungen von Verma et al. zeigten auf, dass Chlosite^® nach erfolgtem SRP bessere Ergebnisse erzielte als ein alleiniges SRP [75].

Entzündungsmodifizierende Substanzen

Eine bedeutende Gruppe im parodontalen Gewebe bilden die Matrix-Metalloproteinasen (MMP). Zu diesen zählen Kollagenasen, Gelatinasen und Metalloelastasen. Sie sind für die Umgestaltung der extrazellulären Matrix und der Kollagene verantwortlich [76]. MMPs umfassen eine größere Familie von inzwischen 30 Mitgliedern, mit einer weiteren Unterteilung in sechs Gruppen. Ihnen kommt eine besondere Bedeutung in physiologischen aber auch pathologischen Bedingungen zu, wie zum Beispiel bei der Entzündung und der Wundheilung. Generell besteht durch Gewebeinhibitoren, „tissue inhibitors of metalloproteinase“ (TIMP), eine ausgewogene Balance im Gewebe. Ein Ungleichgewicht zwischen MMP und TIMP ist ein wichtiger Faktor bei der Ausdehnung der parodontalen Erkrankung [77]. Studien belegten bereits im Jahre 1985, dass geringdosiertes Tetracyclin antikollagenolytische Aktivität besitzt und mit seiner entzündungsmodifizierten Eigenschaft in der parodontalen Behandlung gut einsetzbar ist.

Gering dosiertes Doxycyclin-Hyclat weist allerdings eine stärkere Hemmung der kollagenolytischen Aktivitäten auf und wurde stattdessen als Hemmer der Kollagenase-Aktivität eingeführt [77-80]. Gleichwohl können einige MMPs auch durch Chlorhexidin gehemmt werden. In einer Studie von Gendron und Kollegen wurde demonstriert, dass CHX direkt zur Hemmung von MMP-2, MMP-8 und MMP-9 führen kann [81]. Andere Inhibitoren wie Bisphosphonate (z. B. Clodronat) hemmen MMP-1 und MMP-8 als kationische Chelatbildner [82].

Bisphosphonate werden seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt und finden vor allem Verwendung in der Therapie von Knochenerkrankungen wie Osteoporose, Morbus Paget, beim multiplen Myelom sowie bei Knochenmetastasen [83]. Sie hemmen den Knochenstoffwechsel, insbesondere die Osteoklasten [84]. In Tierversuchen bestätigte sich ihre Wirksamkeit auch in der Parodontologie. Es kam zum verringerten Alveolarknochenverlust und zur erhöhten Mineralitätsdichte. Andere klinische Parameter wurden jedoch nicht beeinflusst [85, 86]. Puri & Puri demonstrierten im Jahre 2013 die Effektivität eines Alendronat- Gels [87]. Es bleibt jedoch zu beachten, dass hohe Dosen und Langzeitverwendung von Bisphosphonaten stark mit der Osteonekrose des Kiefers assoziiert sind [88, 89]. Wünschenswert sind weitere Langzeitstudien, die die Risiko- Gewinn-Ratio darstellen und die lokale Bisphosphonat- Therapie innerhalb der Parodontologie evaluieren [58].

Eine ebenso erwähnenswerte Gruppe fasst die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR bzw. NSAID) zusammen. In den parodontalen Erkrankungen korreliert das Gewebshormon Prostaglandin E2 stark mit Entzündungsreaktionen und Knochenresorption. NSAIDs unterbrechen die Entzündungskaskade über eine Verminderung der Prostaglandinsynthese, welche aus der Inhibition des Enzyms Cyclooxygenase (COX) resultiert [90-92]. Auch hier sind Langzeitstudien mit möglichen Nebenwirkungen erforderlich.

Fazit

Zusammenfassend steht eine Vielzahl von vielversprechenden neuen und bereits etablierten Medikamenten in der Parodontologie für ein individualisiertes Therapiekonzept zur Verfügung. Grundvoraussetzung für den Therapieerfolg ist jedoch die Compliance des Patienten sowie die mechanische Therapie und damit die Zerstörung und Minimierung des Biofilms. Nur dann ist der Einsatz der vorgestellten Formen systemischer oder lokaler Antibiotika, Antiseptika sowie entzündungsmodifizierender Medikamente effizient. Mögliche Komplikationen wie Überempfindlichkeiten, gastrointestinale Unverträglichkeiten und die Entwicklung von Resistenzen sollten in der Therapieentscheidung bedacht werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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LITERATUR
DENT IMPLANTOL (19)4 2015, S. 244–253
Sarah Schneider / Dr. med. Daniel Schneider / Dr. Ingo Buttchereit / Dr. med. Dr. med. dent. Peer W. Kämmerer

Medikamente in der Parodontologie


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Näheres zum Autor des Fachbeitrages: ZÄ Sarah Schneider - Dr. med. Daniel Schneider - Dr. Ingo Buttchereit - Dr. Dr. Peer Wolfgang Kämmerer

Bilder soweit nicht anders deklariert: ZÄ Sarah Schneider , Dr. med. Daniel Schneider , Dr. Ingo Buttchereit , Dr. Dr. Peer Wolfgang Kämmerer

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